Dos medicamentos experimentales desarrollados por las farmacéuticas Novartis y Novo Nordisk no lograron demostrar que sus efectos sobre determinados indicadores biológicos se traduzcan en una reducción de infartos, accidentes cerebrovasculares o muertes por enfermedades cardiovasculares.
Los resultados corresponden a dos ensayos clínicos presentados durante el congreso de la Asociación Estadounidense del Corazón, celebrado en Chicago. Los estudios evaluaron tratamientos dirigidos a dos factores relacionados con el riesgo cardiovascular: la lipoproteína(a), conocida como Lp(a), y la inflamación.
En el caso de Novartis, el medicamento experimental pelacarsen consiguió reducir hasta 78% los niveles de Lp(a), una partícula sanguínea asociada con un mayor riesgo de enfermedades cardíacas. Sin embargo, el ensayo no encontró una disminución significativa de los principales eventos cardiovasculares entre los pacientes tratados.
Por su parte, el fármaco ziltivekimab, de Novo Nordisk, logró reducir la inflamación, pero tampoco demostró prevenir eventos cardiovasculares graves.
Los resultados representan un revés para las expectativas sobre estos tratamientos y plantean nuevas preguntas acerca de cómo intervenir en los mecanismos que contribuyen al desarrollo de enfermedades del corazón.
Pelacarsen redujo la Lp(a), pero no evitó nuevos eventos cardiovasculares
El pelacarsen, desarrollado por Novartis en colaboración con Ionis Pharmaceuticals, fue diseñado para reducir la producción de lipoproteína(a), un factor de riesgo cardiovascular determinado en gran medida por la genética.
El ensayo incluyó a más de 8 mil 300 pacientes que habían sufrido previamente un episodio cardiovascular grave, como un infarto de miocardio.
Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis mensual de 70 miligramos de pelacarsen o un placebo. El seguimiento tuvo una duración mediana de 4.7 años.
Aunque el medicamento consiguió reducir los niveles de Lp(a) en aproximadamente 78%, no logró disminuir de manera significativa el riesgo de sufrir otro infarto, un accidente cerebrovascular o necesitar intervenciones urgentes para desbloquear arterias obstruidas.
Los resultados detallados también mostraron diferencias en la interrupción del tratamiento por efectos adversos: 20.6% de los pacientes que recibieron pelacarsen dejaron de tomarlo por esta razón, frente a 7.5% de quienes recibieron placebo.
El doctor Steven Nissen, de la Clínica Cleveland, presentó los resultados durante el congreso y reconoció que existían grandes expectativas sobre el medicamento.
“Todo el mundo, yo incluido, pensaba que esto iba a funcionar”, afirmó.
En una entrevista posterior, Nissen describió los resultados como completamente neutros, debido a que no se observó un beneficio clínico significativo.
El análisis también incluyó una evaluación estadística independiente publicada en NEJM Evidence. Incluso al estudiar a pacientes que habían conseguido una reducción de Lp(a) superior al promedio durante los primeros tres meses y a quienes permanecieron en el ensayo, no se identificó un beneficio cardiovascular.
¿Por qué es importante la lipoproteína(a)?
La Lp(a) es una partícula presente en la sangre cuyos niveles están determinados principalmente por factores genéticos. Se considera un factor de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares y se estima que afecta aproximadamente al 20% de la población mundial.
Sin embargo, muchas personas desconocen que tienen niveles elevados.
Los investigadores esperaban que reducir esta partícula pudiera ofrecer beneficios comparables a los observados con medicamentos como las estatinas, que disminuyen el colesterol LDL, conocido como colesterol malo, y ayudan a reducir el riesgo de infartos y accidentes cerebrovasculares.
El fracaso del pelacarsen no significa que la Lp(a) haya dejado de considerarse un factor de riesgo. De hecho, especialistas señalaron que todavía se necesitan más estudios para determinar si otros medicamentos y estrategias pueden conseguir beneficios clínicos.
El doctor Donald Lloyd-Jones, catedrático de cardiología de la Universidad de Boston, advirtió que no recomendaría descartar la Lp(a) como factor causal ni como objetivo terapéutico hasta contar con más información de diferentes poblaciones de pacientes.
Otros tratamientos contra la Lp(a) siguen en investigación
El pelacarsen pertenece a una clase de medicamentos conocidos como oligonucleótidos antisentido, que actúan sobre el material genético para reducir la producción de determinadas proteínas.
Sin embargo, no es el único tratamiento experimental que busca disminuir la Lp(a).
Otros dos medicamentos en investigación son el olpasiran, de Amgen, y el lepodisiran, de Eli Lilly. Ambos utilizan una tecnología conocida como ARN pequeño interferente (siRNA) y han demostrado reducir los niveles de esta partícula en aproximadamente 95%.
Nissen, quien también dirige el ensayo clínico del lepodisiran, señaló que existen diferencias entre estos tratamientos y el pelacarsen que podrían influir en los resultados.
Una de ellas es la población estudiada: el ensayo de pelacarsen se realizó con personas que ya habían sufrido un evento cardiovascular grave, mientras que los estudios de Lilly y Amgen incluyen a más pacientes que nunca han tenido un infarto o un accidente cerebrovascular.
También se ha observado que los tratamientos basados en siRNA pueden tener diferencias en tolerancia y eficacia para reducir la Lp(a). Sin embargo, todavía está por determinarse si esas características se traducirán en una mayor protección cardiovascular.
Los resultados de fase III de Amgen se esperan para principios de 2028, mientras que los de Eli Lilly están previstos para 2029.
Novo Nordisk tampoco logró demostrar beneficios cardiovasculares con ziltivekimab
El segundo ensayo que generó preocupación evaluó el ziltivekimab, un medicamento antiinflamatorio desarrollado por Novo Nordisk.
El tratamiento fue diseñado para neutralizar la interleucina-6 (IL-6), una molécula relacionada con los procesos de inflamación que intervienen en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
El estudio incluyó a aproximadamente 6 mil 300 pacientes con enfermedades cardíacas, enfermedad renal avanzada e inflamación sistémica.
Aunque el medicamento consiguió reducir la inflamación, no logró demostrar una disminución del riesgo de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en comparación con el placebo.
El ensayo fue presentado por el doctor Paul Ridker, del Brigham and Women’s Hospital de Harvard, quien ha investigado durante años la relación entre la inflamación y las enfermedades del corazón.
La compañía danesa había anunciado en julio que el estudio no consiguió demostrar el beneficio clínico esperado. Posteriormente, el 7 de septiembre, puso fin a otros dos ensayos en fase avanzada que evaluaban el ziltivekimab en pacientes con insuficiencia cardíaca e inflamación.
La decisión se tomó después de que un comité independiente de supervisión de datos concluyera que era poco probable que esos estudios alcanzaran sus objetivos.
¿La inflamación ya había causado demasiado daño?
Una de las explicaciones planteadas por los especialistas es que el ziltivekimab pudo haberse probado en pacientes cuya enfermedad estaba demasiado avanzada para responder al tratamiento.
Ridker consideró esa posibilidad, mientras que la doctora Priscilla Hsue, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), señaló que los participantes tenían un estado de salud extremadamente delicado y que la inflamación quizá ya había provocado daños importantes.
Esto no significa que la inflamación haya dejado de ser relevante en las enfermedades cardiovasculares. Los resultados muestran que reducir un indicador inflamatorio no garantiza, por sí solo, que disminuyan los infartos o las muertes.
Después de los resultados de ambos ensayos, Donald Lloyd-Jones señaló que será necesario realizar más investigaciones con diferentes compuestos y estrategias.
Los estudios dejan una pregunta importante para el desarrollo de nuevos medicamentos: conseguir que un tratamiento modifique un factor relacionado con una enfermedad no necesariamente significa que pueda evitar sus consecuencias más graves.
